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红军和根据地的顽强存在和迅速发展，使国民党统治集团感到震惊。蒋介石集中兵力向各根据地和红军发动了多次大规模“围剿”。国民党军队“围剿”的重点是中央革命根据地和毛泽东、朱德率领的红一方面军。
1930年10月起，蒋介石调集10万多人，发动对中央革命根据地的第一次“围剿”。红一方面军4万多人，采取“诱敌深入”的作战方针，歼敌1.3万人，成功打破国民党军队的第一次“围剿”。
不久，蒋介石又指挥20万军队，对中央革命根据地发动第二次“围剿”。红一方面军仍坚持“诱敌深入”方针，1931年5月16日至31日，连打5个胜仗，横扫700里，共歼敌3万多人，打破了国民党军队的第二次“围剿”，进一步扩大了中央革命根据地。
6月间，蒋介石自任“围剿”军总司令，调集30万人，发动第三次“围剿”。红一方面军历时3个月，歼敌3万多人，粉碎了国民党军队第三次“围剿”。此后，赣南、闽西两块根据地基本连成一片，扩大到跨20余县的广大地区。这时，其他根据地的反“围剿”斗争也取得胜利。
红军在反“围剿”斗争中，形成了消灭敌人的有生力量；集中兵力，各个歼敌；“打得赢就打，打不赢就走”，在运动中发现敌军弱点，速战速决等战略战术思想。
1931年1月，在共产国际执行委员会远东局书记米夫的直接干预下，党的扩大的六届四中全会在上海召开。缺乏实际斗争经验的王明不仅被补选为中央委员，而且成为中央政治局委员，以王明为代表的“左”倾教条主义错误在党的领导机关内开始了长达4年的统治。
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